Novorozenecká sepse
Presepsin jako nástroj pro diagnostiku a monitorování novorozenecké sepse.
Novorozenecká sepse
Pro předčasně narozené dětí a novorozence s nízkou porodní váhou (VLBW < 1.500 g) je i v současnosti stále největším nebezpečím a původcem úmrtí novorozenecká sepse, zejména ta s pozdním nástupem propuknutí (late onset sepsis LOS).
Mezinárodní pediatrická konference (Internetional Pediatric Sepsis Consensus Conference) definovala novorozeneckou sepsi jako syndrom systémové zánětlivé odpovědi na prokázanou anebo předpokládanou přítomnost infekce. Většina infekčních původců sepse jsou agresivní bakterie ze skupiny Klebsiella-Enterobacter-Serattia a dále Pseodomonas, Candida a koaguláza-negativní stafylokoky. Bohužel i mladí pacienti, kteří se z novorozenecké sepse zotaví, mohou její vinou během prvních dvou let života trpět zpomalením vývoje své nervové soustavy.
Současným standardem v léčbě bakteriálních infekcí je antibiotická terapie. Novorozenecká sepse se v závislosti na době svého propuknutí dělí na časnou (early onset sepsis, EOS) a pozdní (late onset sepsis, LOS). Časná sepse (EOS) je charakteristická rychlým nástupem během prvních 72 hodin života novorozence, zatímco pozdní sepse (LOS) propuká až po třech dnech od narození.
Biomarkery sepse u novorozenců
Nejpoužívanějším markerem pro diagnostiku sepse je stále i přes svou nižší specificitu kombinace C-reaktivního proteinu (CRP) se současnou kultivací krevních kultur. Použití proklacitoninu (PCT) je limitováno několika omezeními. U novorozenců hladiny PCT vykazují typický fyziologický nárůst 24-48 hodin od porodu, čímž maskují případné propuknutí infekce v tomto čase a na normální hodnoty se navrací až po 3 dnech. Další faktory, které falešné zvedají hodnoty PCT a snižují jeho specificitu jsou hypoxie, syndrom dechové tísně (respirátory distress syndrome, RDS) a hemodynamická nestabilita. Prozánětlivý cytokin IL-6 sice vzrůstá rychle po propuknutí infekce, ale během prvních 24 hodin opět přirozeně klesá na nedetekovatelné hodnoty, čímž takřka vylučuje diagnostiku LOS. D-dimery vznikající následkem tromboembolických situací sice nejsou specifickým markerem pro sepsi, nicméně mohou být užitečným ukazatelem stavu koagulace novorozence, případně potřebné antikoagulační terapie. Prespesin v současnosti prokazuje velmi slibné schopnosti jak pro diagnostiku, tak i prognózu vývoje novorozenecké sepse.
Presepsin a novorozenecké sepse (LOS a EOS)
Presepsin byl jako vhodný marker pro diagnostiku novorozenecké sepse hodnocen v celé řadě klinických studií. Studie Pugniho a kol. (12) pro stanovení referenčních mezí Presepsinu u novorozenců zahrnovala celkem 684 novorozenců (484 narozených v termínu a 200 narozených předčasně). Průměrná hodnota Presepsinu pro narozené v termínu byla 604 pg/ml, zatímco pro předčasně narozené byla o něco vyšší, konkrétně 620 pg/ml. Referenční meze Presepsinu u zdravých novorozenců jsou tedy pozorovány vyšší než hladiny u normální dospělé populace. Presepsin nebyl žádným způsobem ovlivněn faktory jako pohlaví, etnicita, způsob porodu, nízký gestační věk (GA), zmnožené těhotenství, mateřská horečka/zvýšené CRP či zakalená plodová voda. Podle zjištěných výsledků studií je tedy zřejmé, že faktory, které falešně zvyšují hodnoty CRP a PCT, neovlivňují Presepsin. To je jeden z důvodů, proč sám Presepsin dokáže velmi dobře rozlišit mezi infekcí a neinfekčními zánětlivými stavy u novorozenců.
Xiao a kol. (7) mezi sebou porovnávaly skupiny novorozenců s krevní sepsí (n=42), bez sepse krevního původu (n=54), novorozenců s neinfekční SIRS (n=140) a kontrolu v podobě 53 zdravých jedinců. Ještě před zahájením léčby byly všem změřeny hodnoty Presepsinu, WBC, CRP a PCT. Dále byly vyjádřeny hodnoty podle APACHE II pro všechny jednotlivé pacientské vzorky před a po zahájení léčby. Hodnoty Presepsinu byly výrazně vyšší u skupin novorozenců s krevní sepsí než u skupin s neinfekční SIRS a kontrolní skupinou. Zajímavá byla pozitivní korelace hladin Presepsinu s APACHE-II. Společné pro všechny markery, Presepsin, PCT, WBC, CRP a také pro hodnoty APACHE-II byl jejich pokles po zahájení terapie. Hodnota Presepsinu AUC (oblast pod křivkou) byla 0,942 s odpovídající senzitivitou 95,2 % a specificitou 84,9 %. Vypočítané hodnoty byly pro cut-off 786 pg/ml (7, Fig.3).
Poggi a kol. (8) ve své studii sledovali novorozence s pozdní sepsí (LOS) (n=19) a malé pacienty bez známek infekce (n=21) jako kontrolní skupinu (věk 4-60 dní). U skupiny dětí s LOS byly změřeny hodnoty Presepsinu, PCT a CRP 1., 3. a 5. den od přijetí. Hodnota Presepsinu u kontrolní skupiny byla stanovena pouze jednou. Presepsin byl vyšší u skupiny novorozenců s LOS již při přijmu oproti kontrolní skupině (1295 vs. 562 ng/L) a vykazoval trvalý nárůst po dobu hospitalizace. Hodnoty podle ROC pro odběry při příjmu novorozenců ukázaly specificitu 94 % a senzitivitu 54 % pro IL-6, 78 % senzitivitu a 70 % specificitu pro IL-8, senzitivitu 97,5 % a 88,9 % specificitu pro PCT. Presepsin oproti nim vykázal hodnoty vyšší, 100 % senzitivitu a 94 % specificitu (Fig.2). Ostatní studie odhalily nižší hodnoty senzitivity a specificity pro CRP, PCT a IL-6 v porovnáním s Presepsinem. Tato data ukazují na význam Presepsinu jako biomarkeru pro monitorování novorozenecké sepse a hodnocení vhodně zvolené léčby malých pacientů.
Presepsin je vhodnějším biomarkerem s vysokými hodnotami diagnostických kritérií v porovnání s PCT, CRP a WBC (7, Tab.1) pro odhalení a zhodnocení rizik novorozenecké sepse způsobené Gram-pozitivními i Gram-negativními bakteriemi.
Bellos a kol. (10) a Ruan a kol. (23) nedávno publikovali dvě meta-analýzy, ve kterých shrnují hodnoty cut-off Presepsinu pro vyloučení sepse u novorozenců. Navíc se Ruanovi a kol. podařilo prokázat vyšší specificitu Presepsinu pro novorozeneckou sepsi, oproti současnému použití CRP a PCT (AUC=0,99 vs AUC= 96). Naproti tomu Bellos a kol. doporučují použití 3 samostatných hodnot pro cut-off Presepsinu, které jsou v souladu s výsledky 14 klinických studií uvedených v tabulce 2. Doporučené hodnoty jsou 650, 650-850 a 850 pg/ml s odpovídajícími hodnotami pro AUC 0,9634, 0,9915 a 0,9681. Tato zjištění jsou srovnatelná se shrnutím v tabulce 3. Hodnota cut-off pro vyloučení sepse ≤650, se zatím jeví jako nejlepší pro použití u novorozenců. Hodnoty Presepsinu vyšší než 850 pg/ml ukazují na přítomnost bakteriální infekce. Existence šedé zóny dané rozmezím hodnot 650-850 pg/ml bude potřebovat její další zkoumání novými klinickými studiemi. Krevní odběry pro stanovení Presepsinu mohou být odebrány již první den propuknutí sepse ještě před nasazením empiricky zvolené antibiotické terapie pro novorozence staré 12, 24 a 48 hodiny od narození (9).
